Der 1460 in Ferrara geborene Lorenzo Costa wurde von Ercole de' Roberti beeinflusst und möglicherweise ausgebildet. Jener war der führende Ferrareser Maler der Cosmè-Tura-Schule des späten 15. Jahrhunderts.

Im Jahr 1483 ließ sich Costa wahrscheinlich in Bologna nieder. Dort arbeitete er bis 1506 und besuchte sporadisch Ferrara und Rom.

Unmittelbar nach der Vertreibung der Familie Bentivoglio aus Bologna im Jahr 1506 wurde er als Nachfolger von Andrea Mantegna als Hofmaler nach Mantua berufen. 

Bis zur Ankunft von Giulio Romano im Jahr 1524 blieb er der führende Künstler der Stadt. Aber von seinem umfangreichen Werk ist nur wenig erhalten geblieben. Sein reifer Stil erinnert oft an den von Perugino, mit einer feinen Sensibilität für Landschaften; es wird vermutet, dass er Giorgione inspiriert hat. 

Seine anspruchsvollsten Werke waren die Altarbilder, die er für Kirchen in Bologna schuf. Dazu gehört sein frühestes datiertes Werk, der Bentivoglio-Altar von 1488. Spätere Werke, wie das Altarbild in der Galerie, Die Jungfrau mit Kind und Heiligen, sind stärker von Francia und Perugino beeinflusst. 

Im Jahr 1506 zog er als Hofmaler nach Mantua, gerufen von Isabella d'Este; hier wurde er von der Kunst Mantegnas in den Bann gezogen. 

Costas letztes Gemälde ist Die thronende Jungfrau und die Heiligen für die Kirche S. Silvestro. Signiert und datiert vom Maler im Jahr 1525. Dieses Kunstwerk stellt eine denkwürdige Synthese der letzten Werke des Künstlers vor seinem Tod in Mantua im Jahr 1535 dar.