Im Alter von dreizehn Jahren begann Guttuso, seine frühen Werke zu signieren. Dies deutet auf einen erheblichen Einfluss der Kunst von Giorgio de Chirico und Carlo Carrà hin. Als er sich während des 2. Weltkrieges dem Kommunismus anschloss, wurde die Politik zunehmend Teil seiner Kunst. Sie hinterließ bleibende Spuren in seinem Schaffen. Dank seinem unerschütterlichen Engagement für die Kommunistische Partei Italiens wurde er in den 1970er Jahren zweimal zum Senator gewählt. Er galt als der angesehenste Künstler der Partei.  

Im Jahr 1931 wurde der damals 20-Jährige zur Quadriennale in Rom zugelassen, wo er 1935 und 1937 ausstellte. Im selben Jahr zog er in die Stadt. Er teilte sich mit Colacicchi und Scialoja ein Atelier, das sich zu einem beliebten Treffpunkt für Künstler entwickelte.  

Seine erste Einzelausstellung fand 1938 in der Galleria della Cometa in Rom statt. Guttuso malte monumentale historische Szenen, Landschaften, Stillleben und Porträts von Menschen aus Süditalien. Dabei verwendete er ausdrucksstarke Pinselstriche und eine warmtonige Farbpalette, die an seine sizilianischen Wurzeln erinnert.  

Die 1940er Jahre markierten eine politisch aufgeladene Periode in seinem künstlerischen Schaffen. Zusammen mit Birolli, Vedova, Marchiori und dem Galeristen Cairola gründete er die Gruppe "Fronte Nuovo delle Arti". Sie versuchten die europäische Kunsttraditionen wiederzubeleben, die in Italien durch die faschistische Unterdrückung verdrängt worden waren.  

Er trug bei theoretischen und kunstkritischen Schriften für führende italienische und internationale Publikationen bei, die kürzlich in einem Buch für Bompiani zusammengefasst wurden. 

Sein Engagement für das Theater erstreckte sich auch auf die Gestaltung von Kulissen und Kostümen. Angefangen bei "Histoire du Soldat" im Jahr 1940 und die Zusammenarbeit mit renommierten Theatern wie La Scala in Mailand, La Fenice in Venedig und Teatro Massimo in Palermo. Seine Buchillustrationen, vor allem "I disegni danteschi", erlangten weithin Anerkennung. 

Einzelausstellungen von Guttusos Werken fanden weltweit statt. Heute sind seine Meisterwerke in renommierten Museen auf der ganzen Welt zu sehen, darunter die Tate Gallery in London, dem MoMA in New York und dem Centre Pompidou in Paris. Die Galleria Nazionale d'Arte Moderna e Contemporanea in Rom ehrt ihn mit einer permanenten Ausstellung. Das Museo Guttuso in Bagheria stellt ebenso zahlreiche Werke vom ihm aus. 

Der Künstler starb 1987 in Rom.